相对于李自成的大顺军而言，张献忠的大西军败亡的速度就更快了。
大西军刚占据四川大半个省以后，张献忠也不是不积极进取。他在崇祯十六年秋冬，趁着李自成的大顺军主力攻略北京，而陕西、汉中等地，大顺军兵力空虚的机会，命孙可望往取汉中，想要来个虎口拔牙。
可对于汉中这个西北地区的军事要地，大顺军也是相当重视，再加上大西军的实力实在是不如大顺军，所以孙可望部在汉中，被李自成部将贺珍击败。之后，张献忠亲率大军前往救援，并命部将刘进忠入据保宁府，部将马元利克顺庆守之。由于惧于大顺军的兵锋，两军也就互相对峙，暂时陷入了胶着状态。
接着，为了保证四川的安全，张献忠派平东、虎威二将军，向北平定汉南地区。又命都督张广才早灭曾英，以便打开东下的道路。此年冬，大西军其名、张广才两军齐发，却不知李自成早已用贺珍替换马爌为主帅。结果大西军的三万兵马又被贺珍部击败。
屡屡惨败之后，张献忠也就没了争霸天下的雄心。再加上他的间歇性精神病频繁发作，所以一手炮制了其控制区内，惨绝人寰的大屠杀。
由于对农民军的势不两立的立场，再加上张献忠的大屠杀，四川各地的明将曾英、李占春、于大海、王祥、杨展、曹勋等，纷纷聚集兵马。袭击大西农民军，屠杀大西政权地方官员，给大西政权很大威胁。对此。张献忠进行了严厉的镇压，但也在这种平叛中疲于奔命。
张献忠的大西军，除了与明朝在四川的残余军队对抗外，还要同四川的地主武装作斗争。原川陕总督樊一蘅仍任原职，南明弘光朝廷又任命原大学士王应熊为兵部尚书，总督川湖云贵军务，并赐尚方宝剑便宜行事。驻扎遵义，主持对张献忠作战。
崇祯十六年十一月，南明四川巡抚马干派副将曾英带兵攻陷重庆。接着。阁部王应熊会兵遵义，副将杨展、屠龙、莫宗文、贾登联等请复川南。
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