洛阳、襄阳两城的失陷和福王、襄王两藩的被杀，也标志着杨嗣昌督师围剿的彻底失败。他是在匆匆赶回湖广之后才接连听到这两个如同炸雷一般的消息的。到这时候，他已经完全绝望了。
几个月在四川奔驰于军旅之中，早已使杨嗣昌疲惫不堪，出川时已是重病在身。他回到湖广后乘船先顺江来到荆州（今江陵），住在郊外的沙头市（今沙市），本来想休养一下再图进剿，但立刻就听到襄阳传来的噩耗。
杨嗣昌作过兵部尚书，深知失陷藩封对自己来说意味着什么。何况督师一年多来，劳师耗饷，流寇反而大炽，这本身也足以致任何一位军事统帅于死地了。他又为没能平定内乱，不能报效给了自己极其特殊恩宠的皇帝而痛心。
于是杨嗣昌就在写给湖广巡抚宋一鹤的信中沉痛而又无奈地说：“天降奇祸，突中襄藩。仆呕血伤心，束身俟死，无他说矣。”一切都已无望，只有以一死来报皇恩了。
而心灰如死的杨嗣昌却在这时候再次听闻到洛阳传来的消息，这对他又是一次巨大的打击。三月初一日，他死在沙头市的行辕里，时年五十四岁。
杨嗣昌虽然死了，但从来对他心怀成见的朝臣们还是一直揪住不放。早在他的死讯传到京城之前，兵科都给事中张缙彦就以陷城失藩的罪名攻劾他。崇祯皇帝也对自己最信任的杨嗣昌这样坏了大事也很愤怒，降旨“自督师以下，调度失宜，巧言善欺”，让有关衙门依法议罪。
这一下，朝臣得到了机会。以吏部尚书李日宣、左都御史王道直等大僚为首的一批文臣纷纷上疏要求撤销杨嗣昌督师的职务，追究他的责任，其中犹以言官们最为活跃。但直到这时候，崇祯皇帝对杨嗣昌的信任还是没有完全衰退。也许还因为杨嗣昌出京督师是由他特命的，也要顾及自己的面子，因而他一反常态，没有惩办失事的杨嗣昌，反而对其大为袒护。
崇祯皇帝为这件事特意召六部、九卿、科道等官员
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